Das Muskarinrezeptoren Sie sind Moleküle, die die Wirkung von Acetylcholin (ACh) vermitteln und sich in der postsynaptischen Membran der Synapsen befinden, in denen der Neurotransmitter freigesetzt wird. Sein Name kommt von seiner Empfindlichkeit gegenüber dem vom Pilz produzierten Muskarinalkaloid Fliegenpilz.
Im Zentralnervensystem gibt es mehrere neuronale Anordnungen, deren Axone Acetylcholin freisetzen. Einige von ihnen enden im Gehirn selbst, während die meisten die motorischen Bahnen für die Skelettmuskulatur oder die Effektorwege des autonomen Nervensystems für die Drüsen sowie die Herz- und glatten Muskeln bilden..
Acetylcholin, das an den neuromuskulären Übergängen des Skelettmuskels freigesetzt wird, aktiviert cholinerge Rezeptoren, sogenannte Nikotinrezeptoren, aufgrund ihrer Empfindlichkeit gegenüber dem Alkaloid Nikotin, das auch in den ganglionären Synapsen des autonomen Nervensystems (ANS) zu finden ist..
Die postganglionären Neuronen der parasympathischen Teilung dieses Systems üben ihre Funktionen aus, indem sie Acetylcholin freisetzen, das auf die muskarinischen cholinergen Rezeptoren wirkt, die sich auf den Membranen der Effektorzellen befinden, und aufgrund von Permeabilitätsänderungen in ihren Ionenkanälen elektrische Modifikationen in ihnen induzieren.
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Muskarinrezeptoren gehören zur Familie der metabotropen Rezeptoren, ein Begriff, der diejenigen Rezeptoren bezeichnet, die keine richtig ionischen Kanäle sind, sondern Proteinstrukturen, die bei Aktivierung intrazelluläre Stoffwechselprozesse auslösen, die die Aktivität der wahren Kanäle modifizieren..
Der Begriff wird verwendet, um sie von ionotropen Rezeptoren zu unterscheiden, bei denen es sich um echte Ionenkanäle handelt, die sich durch direkte Wirkung des Neurotransmitters öffnen oder schließen, wie dies bei den Nikotinrezeptoren der Fall ist, die bereits in den neuromuskulären Platten des Skelettmuskels erwähnt wurden..
Innerhalb der metabotropen Rezeptoren sind Muskarinrezeptoren in der Gruppe enthalten, die als G-Protein-gekoppelte Rezeptoren bekannt ist, da ihre Wirkung abhängig von ihrem Typ durch einige Varianten des Proteins vermittelt wird, wie Gi, ein Inhibitor der Adenylcyclase, und Gq oder G11, die Phospholipase C (PLC) aktivieren.
Muskarinrezeptoren sind lange integrale Membranproteine; Sie haben sieben Transmembransegmente aus Alpha-Helices, die nacheinander die Membranlipiddoppelschicht kreuzen. Im Inneren assoziieren sie auf der zytoplasmatischen Seite mit dem entsprechenden G-Protein, das die Ligand-Rezeptor-Wechselwirkung transduziert.
Es wurden mindestens 5 Arten von Muskarinrezeptoren identifiziert, die mit dem Buchstaben M gefolgt von einer Zahl bezeichnet werden, nämlich: M1, M2, M3, M4 und M5.
Die M1-, M3- und M5-Rezeptoren bilden die M1-Familie und sind durch ihre Assoziation mit Gq- oder G11-Proteinen gekennzeichnet, während die M2- und M4-Rezeptoren aus der M2-Familie stammen und mit dem Gi-Protein assoziiert sind.
Sie kommen hauptsächlich im Zentralnervensystem, in den exokrinen Drüsen und in den Ganglien des autonomen Nervensystems vor. Sie sind an Protein Gq gekoppelt, das das Enzym Phospholipase C aktiviert, das Phosphatidylinositol (PIP2) in Inositoltriphosphat (IP3) umwandelt, das intrazelluläres Ca ++ freisetzt, und an Diacylglycerol (DAG), das Proteinkinase C aktiviert.
Sie befinden sich hauptsächlich im Herzen, hauptsächlich in den Zellen des Sinusknotens, auf die sie einwirken, indem sie ihre Entladungsfrequenz verringern, wie nachstehend beschrieben..
Die M2-Rezeptoren wurden auf der Ebene des Sinoatrialknotens (SA) des Herzens eingehender untersucht, einem Ort, an dem sich normalerweise die Automatik manifestiert, die periodisch die rhythmischen Erregungen erzeugt, die für die kardiale mechanische Aktivität verantwortlich sind.
Die Zellen des Sinusknotens repolarisieren nach jedem Aktionspotential (AP), das eine Herzsystole (Kontraktion) auslöst, und kehren auf das Niveau von etwa -70 mV zurück. Die Spannung bleibt jedoch nicht auf diesem Wert, sondern wird schrittweise auf einen Schwellenwert depolarisiert, der ein neues Aktionspotential auslöst.
Diese fortschreitende Depolarisation ist auf spontane Änderungen der Ionenströme (I) zurückzuführen, die Folgendes umfassen: Verringerung des K + -Ausgangs (IK1), Auftreten eines Eingangsstroms von Na + (If) und dann eines Eingangs von Ca ++ (ICaT) bis erreicht den Schwellenwert und löst einen weiteren Ca ++ - Strom (ICaL) aus, der für das Aktionspotential verantwortlich ist.
Wenn der K + (IK1) -Ausgang sehr niedrig ist und die Na + (If) - und Ca ++ (ICaT) -Eingangsströme hoch sind, erfolgt die Depolarisation schneller, das Aktionspotential und die Kontraktion treten früher auf und die Frequenzherzfrequenz ist höher. Entgegengesetzte Modifikationen dieser Ströme verringern die Frequenz.
Metabotrope Veränderungen, die durch Noradrenalin (sympathisch) und Acetylcholin (parasympathisch) induziert werden, können diese Ströme verändern. CAMP aktiviert If-Kanäle direkt, Proteinkinase A (PKA) phosphoryliert und aktiviert Ca ++ - Kanäle von ICaT, und die βγ-Gruppe des Gi-Proteins aktiviert die K-Ausgabe+.
Wenn Acetylcholin, das durch die postganglionären Enden von vagalen (parasympathischen) Herzfasern freigesetzt wird, an die M2-Muskarinrezeptoren der Zellen des Sinusknotens bindet, ändert die αi-Untereinheit des Gi-Proteins ihr GDP für GTP und trennt sich, wodurch der Block βγ freigesetzt wird.
Die αi-Untereinheit hemmt die Adenylcyclase und verringert die cAMP-Produktion, wodurch die Aktivität der If- und PKA-Kanäle verringert wird. Diese letzte Tatsache verringert die Phosphorylierung und Aktivität der Ca ++ - Kanäle für ICaT; das Ergebnis ist eine Verringerung der Depolarisationsströme.
Die durch die βγ-Untereinheiten des Gi-Proteins gebildete Gruppe aktiviert einen nach außen gerichteten K + -Strom (IKACh), der dazu neigt, den Eingaben von Na + und Ca ++ entgegenzuwirken und die Depolarisationsrate zu senken..
Das gemeinsame Ergebnis ist eine Verringerung der spontanen Depolarisationssteigung und eine Verringerung der Herzfrequenz..
Sie können in glatten Muskeln (Verdauungssystem, Blase, Blutgefäße, Bronchien), in einigen exokrinen Drüsen und im Zentralnervensystem gefunden werden.
Sie sind auch an Gq-Protein gekoppelt und können auf pulmonaler Ebene eine Bronchokonstriktion verursachen, während sie auf das Gefäßendothel einwirken, Stickoxid (NO) freisetzen und eine Vasodilatation verursachen..
Diese Rezeptoren sind weniger charakterisiert und untersucht als die vorherigen. Es wurde über sein Vorhandensein im Zentralnervensystem und in einigen peripheren Geweben berichtet, aber seine Funktionen sind nicht eindeutig festgelegt..
Der universelle Antagonist für diese Rezeptoren ist Atropin, ein aus der Pflanze extrahiertes Alkaloid Belladonna atropa, das bindet mit hoher Affinität an sie, was ein Kriterium darstellt, um sie von Nikotinrezeptoren zu unterscheiden, die für dieses Molekül unempfindlich sind.
Es gibt eine große Anzahl anderer Antagonisten-Substanzen, die mit unterschiedlichen Affinitäten an verschiedene Arten von Muskarinrezeptoren binden. Die Kombination verschiedener Affinitätswerte für einige von ihnen hat genau dazu beigetragen, diese Rezeptoren in die eine oder andere der beschriebenen Kategorien aufzunehmen..
Eine unvollständige Liste anderer Antagonisten würde umfassen: Pirenzepin, Methoctramin, 4-DAMP, Himbazin, AF-DX 384, Tripitramin, Darifenacin, PD 102807, AQ RA 741, pFHHSiD, MT3 und MT7; Toxine, die letztere in den Giften der grünen bzw. schwarzen Mambas enthalten sind.
M1-Rezeptoren haben beispielsweise eine hohe Empfindlichkeit für Pirenzepin; das M2 durch Tryptramin, Methoctramin und Himbazin; die M3s durch 4-DAMP; die M4 sind eng mit dem MT3-Toxin und auch mit Himbazin verwandt; Die M5 sind den M3 sehr ähnlich, aber in Bezug auf sie sind sie von AQ RA 741 weniger verwandt.
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