Das Haploinsuffizienz Es ist ein genetisches Phänomen, bei dem ein Individuum, das ein einzelnes dominantes Allel trägt, einen abnormalen Phänotyp ausdrückt, der für dieses Merkmal nicht charakteristisch ist. Es ist daher eine Ausnahme von den klassischen Dominanz / Rezessivitäts-Beziehungen..
Es unterscheidet sich etwas von einer unvollständigen Dominanz, da das Haploinsuffizient das Merkmal auch nicht als Zwischenprodukt zwischen den Extremen des Charakters manifestiert. Haploinsuffizienz beruht auf einer veränderten oder unzureichenden Expression des Produkts, das vom solitären funktionellen Allel codiert wird.
Es handelt sich also um eine allelische Erkrankung, die sowohl heterozygot als auch hemizygot bei diploiden Personen sein kann. Es ist ein medizinischer Begriff, um bestimmte genetisch bedingte Zustände zu definieren, die fast immer metabolisch sind. Es ist bis zu einem gewissen Grad eine unvollständige Dominanz mit klinischen Konsequenzen.
Alle Menschen sind hemizygot für Gene auf dem Geschlechtschromosomenpaar. Männer, weil sie zusätzlich zu einem Y-Chromosom, das nicht homolog zum vorherigen ist, ein einzelnes X-Chromosom tragen.
Frauen, denn selbst wenn sie zwei Kopien des X-Chromosoms tragen, ist in jeder Körperzelle nur eine funktionsfähig. Der andere wird durch Gen-Silencing inaktiviert und ist daher im Allgemeinen genetisch inert..
Menschen sind jedoch nicht für alle vom X-Chromosom getragenen Gene haploinsuffizient. Eine andere Möglichkeit, für ein bestimmtes Gen hemizygot (nicht sexuell) zu sein, besteht darin, ein bestimmtes Allel am spezifischen Ort auf einem Chromosom zu besitzen und es zu löschen das homologe Paar.
Haploinsuffizienz ist keine Mutation. Eine Mutation im interessierenden Gen beeinflusst jedoch das phänotypische Verhalten in einem haploinsuffizienten Heterozygoten, da das einzelne funktionelle Allel des Gens nicht ausreicht, um die Normalität seines Trägers zu bestimmen. Haploinsuffizienzen sind im Allgemeinen pleiotrop.
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Monogene Merkmale werden durch die Expression eines einzelnen Gens bestimmt. Dies sind die typischen Fälle allelischer Interaktion, die je nach Erbgut des Individuums eine einzigartige Manifestation haben - fast immer von allem oder nichts.
Das heißt, die dominanten Homozygoten (AA) und Heterozygoten (Aa) zeigt den wilden (oder "normalen") Phänotyp, während homozygot rezessiv (aa) zeigt den mutierten Phänotyp. Es ist das, was wir eine dominante allelische Wechselwirkung nennen.
Wenn die Dominanz unvollständig ist, liegt das heterozygote Merkmal infolge einer verringerten genetischen Dosierung dazwischen. Bei haploinsuffizienten Heterozygoten erlaubt eine solche mangelhafte Dosierung nicht die Funktion, die das Genprodukt auf normale Weise erfüllen sollte..
Dieses Individuum zeigt den Phänotyp seiner Heterozygotie für dieses Gen als Krankheit. Viele autosomal dominante Krankheiten erfüllen dieses Kriterium, aber nicht alle.
Das heißt, der dominante Homozygote wird gesund sein, Personen mit einem anderen Erbgut jedoch nicht. Bei der dominanten Homozygoten wird Normalität die Gesundheit des Individuums sein; im heterozygoten Zustand wird die Krankheitsmanifestation dominant sein.
Dieser offensichtliche Widerspruch ist einfach eine Folge der schädlichen (klinischen) Wirkung eines Gens auf das Individuum, das nicht in angemessenen Mengen exprimiert wird..
Die Situation ändert sich (aus genotypischer Sicht) bei Hemizygoten, da wir von der Anwesenheit eines einzelnen Allels für das Gen sprechen. Das heißt, als wäre es ein partieller Haploide für diesen Ort oder diese Gruppe von Orten.
Dies kann, wie bereits erwähnt, bei Trägern von Deletionen oder bei Trägern dimorpher Geschlechtschromosomen auftreten. Der Effekt der verringerten Dosierung ist jedoch der gleiche.
Es kann jedoch etwas kompliziertere Fälle geben. Beispielsweise scheint beim Turner-Syndrom, das von Frauen mit einem einzelnen X-Chromosom (45, XO) präsentiert wird, die Krankheit nicht auf den hemizygoten phänotypischen Zustand des X-Chromosoms zurückzuführen zu sein..
Haploinsuffizienz ist hier eher auf das Vorhandensein einiger weniger Gene zurückzuführen, die sich normalerweise als pseudoautosomal verhalten. Eines dieser Gene ist das Gen. SHOX, das entgeht normalerweise der Inaktivierung durch Stummschaltung bei Frauen.
Es ist auch eines der wenigen Gene, die von den X- und Y-Chromosomen gemeinsam genutzt werden. Das heißt, es ist normalerweise ein "diploides" Gen sowohl bei Frauen als auch bei Männern..
Das Vorhandensein eines mutierten Allels in diesem Gen bei heterozygoten Frauen oder eine Deletion (Abwesenheit) davon bei einer Frau ist für die Haploinsuffizienz von verantwortlich SHOX. Eine der klinischen Manifestationen des Haploinsuffizienz-Zustands für dieses Gen ist Kleinwuchs.
Um seine physiologischen Aufgaben zu erfüllen, muss ein Protein mit enzymatischer Aktivität mindestens eine Wirkungsschwelle erreichen, die den Bedürfnissen der Zelle oder des Organismus entspricht. Andernfalls entsteht ein Mangel.
Ein einfaches Beispiel für eine schlechte Stoffwechselschwelle mit dramatisch pleiotropen Folgen ist die Telomerase-Haploinsuffizienz..
Ohne die kombinierte Wirkung der Expression der beiden Allele des Gens, das es codiert, führt die Abnahme der Telomerase-Spiegel zu einer Veränderung der Kontrolle der Telomerlänge. Dies äußert sich in der Regel in degenerativen Störungen des Betroffenen..
Andere Proteine, die keine Enzyme sind, können zu einem Mangel führen, weil sie beispielsweise nicht ausreichen, um eine strukturelle Rolle innerhalb der Zelle zu erfüllen.
Ribosomale Erkrankungen beim Menschen umfassen beispielsweise eine Reihe von Störungen, die hauptsächlich durch Veränderungen in der Biogenese von Ribosomen oder durch Haploinsuffizienz verursacht werden.
Im letzteren Fall führt eine Abnahme der normalen Verfügbarkeit von ribosomalen Proteinen zu einer globalen Veränderung der Proteinsynthese. Die phänotypische Manifestation dieser ausgeprägten Dysfunktion hängt von der Art des betroffenen Gewebes oder der betroffenen Zelle ab..
In anderen Fällen wird die Haploinsuffizienz durch geringe Mengen an Proteinen verursacht, die nicht zur Aktivierung anderer beitragen können. Diese Verzerrung aufgrund unzureichender Dosierung kann daher zu einem mangelhaften Stoffwechselzustand, einem strukturellen Mangel, der andere Funktionen beeinträchtigt, oder dem Fehlen der Expression anderer Gene oder der Aktivität ihrer Produkte führen..
Dies würde weitgehend die pleiotropen Manifestationen bei klinischen Syndromen erklären, die für Haploinsuffizienzen charakteristisch sind..
Das Genprodukt SHOX, Trotz der Komplikationen, die sich aus seinem Aufenthalt in einem komplexen Chromosomenpaar ergeben, ist es ein gutes Beispiel dafür. Der Gen. SHOX Es ist ein homöotisches Gen, weshalb sein Mangel die normale morphologische Entwicklung des Individuums direkt beeinflusst.
Andere Haploinsuffizienzen können von chromosomalen Umlagerungen der Trägerregion des betroffenen Gens herrühren, die ohne Mutation oder Deletion die Expressionsniveaus des modifizierten Allels beeinflussen oder aufheben..
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