p53 ist ein Apoptose-förderndes Protein, das als Sensor für zellulären Stress als Reaktion auf hyperproliferative Signale, DNA-Schäden, Hypoxie, Telomerverkürzung und andere wirkt.
Sein Gen wurde ursprünglich als Onkogen beschrieben, das mit verschiedenen Krebsarten verwandt ist. Es ist jetzt bekannt, dass es die Fähigkeit zur Tumorsuppression besitzt, aber auch für das Überleben der Zellen, einschließlich Krebszellen, essentiell ist.
Es hat die Fähigkeit, den Zellzyklus zu stoppen, wodurch die Zelle sich anpassen und pathologische Schäden überleben kann, oder im Falle einer irreversiblen Schädigung kann es durch Apoptose oder eine "Seneszenz", die die Zellteilung stoppt, Selbstmord an den Zellen auslösen.
Das p53-Protein kann eine Vielzahl von zellulären Prozessen positiv oder negativ regulieren und die Homöostase unter Standardbedingungen aufrechterhalten..
Als Transkriptionsfaktor aufgeführt, reguliert p53 die Transkription des Gens, das für die Cyclin-abhängige Kinase p21 kodiert, die für die Regulierung des Eintritts in den Zellzyklus verantwortlich ist..
Unter normalen Bedingungen haben Zellen einen niedrigen p53-Spiegel, da dieser vor seiner Aktivierung mit dem MDM2-Protein interagiert, das als Ubiquitin-Ligase fungiert, und es für den Abbau in Proteasomen markiert.
Im Allgemeinen verursacht der durch DNA-Schäden verursachte Stress einen Anstieg der p53-Phosphorylierung, wodurch die Bindung des MDM2-Proteins verringert wird. Dies führt zu einer Erhöhung der Konzentration von p53, wodurch es als Transkriptionsfaktor fungieren kann..
P53 bindet an DNA, um seine Funktion als Transkriptionsfaktor auszuüben und die Gentranskription zu hemmen oder zu fördern. Alle DNA-Stellen, an die das Protein bindet, befinden sich in der 5'-Region der Konsensussequenzen.
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Die Struktur des p53-Proteins kann in 3 Regionen unterteilt werden:
(1) einen Aminoterminus, der die Transkriptionsaktivierungsregion aufweist; darin befinden sich 4 der 6 Phosphorylierungsstellen, die für die Regulation des Proteins bekannt sind.
(2) Eine zentrale Region, die hochkonservierte Sequenzblöcke enthält, in denen sich die meisten onkogenen Mutationen befinden.
Diese Region ist für die spezifische Bindung von p53 an DNA-Sequenzen notwendig, und es wurde beobachtet, dass es auch Bindungsstellen für Metallionen gibt, die die Konformationsanordnungen des Proteins aufrechtzuerhalten scheinen..
(3) einen Carboxylterminus, der die Oligomerisierungs- und Kernlokalisierungssequenzen enthält; An diesem Ende befinden sich zwei weitere Phosphorylierungsstellen. Diese Region wurde von Wissenschaftlern als die komplexeste von p53 beschrieben.
Der Carboxylterminus von p53 enthält eine Region, die die spezifische Bindungskapazität von p53 an DNA negativ reguliert.
Innerhalb des p53-Proteins gibt es fünf Domänen, die von Amphibien bis zu Primaten konserviert sind; eine befindet sich am aminoterminalen Ende und die anderen vier innerhalb der zentralen Region.
Für das p53-Protein wurden zwei mögliche Funktionen identifiziert; der erste zur Förderung der Zelldifferenzierung und der zweite als genetischer Kontrollpunkt für den Stillstand des Zellzyklus als Reaktion auf DNA-Schäden.
Das p53-Protein induziert die Differenzierung in B-Lymphozyten von frühen zu fortgeschrittenen Stadien und ist an der Anordnung des Haupthistokompatibilitätskomplexes beteiligt.
p53 wird in hohen Konzentrationen in testikulären Samenkanälchen gefunden, insbesondere in jenen Zellen im Pachytenstadium der Meiose, an denen die Zelltranskription stoppt.
In den Eizellen und frühen Embryonen von Xenopus Iaevis Es gibt auch hohe Konzentrationen des p53-Proteins, was darauf hindeutet, dass es eine entscheidende Rolle bei der frühen Embryonalentwicklung spielen könnte.
Experimente mit gentechnisch veränderten Mäusen, für die das p53-Protein-Gen deletiert wurde, zeigen, dass seine Expression für die frühen Stadien der Embryogenese nicht wesentlich ist, aber eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der Maus spielt..
P53 wird durch DNA-Schäden aktiviert, die durch starke Bestrahlung mit UV-Licht, ionisierende Strahlung, Mitomycin C, Etoposid, durch Einführung von DNA-Restriktionsenzymen in Zellkerne und sogar durch DNA-Transfektion verursacht werden vor Ort.
Wenn DNA-Schäden vor der replikativen Synthese oder Mitose nicht repariert werden, kann es zu einer Ausbreitung mutagener Läsionen kommen. p53 spielt eine grundlegende Rolle als Detektor für Schäden im Genom und als Hüter der G1-Phase im Zellzyklus.
Das p53-Protein steuert das Fortschreiten des Zellzyklus hauptsächlich durch Aktivierung von 3 Genen: AT, p53 und GADD45. Diese sind Teil eines Signaltransduktionsweges, der nach einer DNA-Schädigung einen Zellzyklusstillstand verursacht.
Das p53-Protein stimuliert auch die Transkription des p21-Gens, das an die G1 / S-Cdk-, E / CDK2-, S-Cdk- und Cyclin D-Komplexe bindet und diese hemmt, was zur Hypophosphorylierung von pRb (Retinoblastom-Protein) und damit zum Stillstand von führt der Zellzyklus.
Das p53-Protein ist an der Induktion der Transkription von p21Waf1 beteiligt, was zu einem Stillstand des Zellzyklus in G1 führt. Es kann auch zum Zyklusstillstand in G2 beitragen, indem es die Transkription von GADD45, p21, 14-3-3 induziert und die Transkription von Cyclin B unterdrückt.
Die biochemischen Wege, die am Stillstand der G2-Phase des Zellzyklus beteiligt sind, werden durch CdC2 reguliert, das vier Transkriptionsziele hat: p53, GADD45, p21 und 14-3-3.
Der Eintritt in die Mitose wird auch durch p53 reguliert, da dieses Protein die Expression des Cyclin B1-Gens und des Cdc2-Gens negativ reguliert. Die Vereinigung von beiden ist für den Eintritt in die Mitose notwendig. Es wird angenommen, dass dies geschieht, um sicherzustellen, dass die Zellen der anfänglichen Blockade nicht entkommen.
Ein weiterer p53-abhängiger Mechanismus ist die Bindung zwischen p21 und dem proliferierenden Zellkernantigen (PCNA), wobei dies die komplementäre Hauptuntereinheit der replikativen DNA-Polymerase ist, die für die DNA-Synthese und -Reparatur erforderlich ist..
Das p53-Protein wurde unter anderem als "Hüter des Genoms", "Todesstern", "guter Cop, schlechter Cop", "Akrobat der Tumorentstehung" klassifiziert, da es wichtige Funktionen sowohl bei Pathologien als auch bei Krebs erfüllt.
Krebszellen sind im Allgemeinen beeinträchtigt und ihr Überleben und ihre Proliferation hängen von Veränderungen der durch p53 kontrollierten Signalwege ab.
Die häufigsten Veränderungen, die bei menschlichen Tumoren beobachtet werden, liegen in der DNA-Bindungsdomäne von p53, die seine Fähigkeit, als Transkriptionsfaktor zu wirken, unterbricht..
Molekulare und immunhistochemische Analysen von Brustkrebspatientinnen haben eine aberrante Akkumulation des p53-Proteins im Zytoplasma von Tumorzellen gezeigt, weit entfernt von seiner normalen Position (Kern), was auf eine Art funktionelle / konformationelle Inaktivierung des Tumorproteins hinweist.
Bei den meisten Tumoren, insbesondere bei Sarkomen, ist eine abnormale Akkumulation des regulatorischen MDM2-Proteins des p53-Proteins zu beobachten.
Das von HPV exprimierte virale Protein E6 bindet spezifisch an das p53-Protein und induziert dessen Abbau.
Für Forscher bleibt das p53-Protein ein Paradigma, da die meisten Punktmutationen zur Synthese eines stabilen, aber "inaktiven" Proteins im Zellkern von Tumorzellen führen..
Wie bereits erwähnt, spielt das p53-Protein eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung mehrerer Krebsklassen, und Familien von Patienten mit Li-Fraumeni-Syndrom haben für viele von ihnen eine Veranlagung..
Das Li-Fraumeni-Syndrom wurde erstmals 1969 beschrieben. Es handelt sich um eine erbliche genetische Erkrankung, deren zugrunde liegender Mechanismus mit verschiedenen Keimbahnmutationen im p53-Gen zu tun hat, die letztendlich beim Menschen zu verschiedenen Krebsarten führen..
Ursprünglich wurde angenommen, dass diese Mutationen für Knochentumoren und Weichteilsarkome sowie für prämenopausales Brustkarzinom, Hirntumoren, neokortikale Karzinome und Leukämien verantwortlich sind. alle bei Patienten unterschiedlichen Alters, von Jugendlichen bis zu Erwachsenen.
Derzeit haben zahlreiche Studien gezeigt, dass diese Mutationen unter anderem auch die Ursache für Melanome, Magen- und Lungentumoren, Pankreaskarzinome sind.
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