Das Hyperammonämie ist der akute oder chronische Anstieg von Ammoniumionen (NH4 +) oder Ammoniak (NH3) im Blut. Es ist eine sehr gefährliche erworbene oder angeborene Stoffwechselstörung, die zu Hirnschäden und zum Tod des Patienten führen kann.
Ammonium ist eine stickstoffhaltige Substanz, ein toxisches Produkt, das beim Abbau (der Zerstörung) von Proteinen entsteht und das bei seiner vorherigen Umwandlung in Harnstoff eliminiert wird, der weniger toxisch ist und über die Niere im Urin ausgeschieden wird.
Für die Bildung von Harnstoff beinhaltet der Stoffwechselweg die sequentielle Beteiligung einer Reihe von Enzymen, einige in den Mitochondrien und andere im Cytosol oder Cytoplasma von Leberzellen. Der Prozess wird als "Harnstoffzyklus" oder "Krebs-Henseleit-Zyklus" bezeichnet..
Das Versagen eines der am Harnstoffzyklus beteiligten Enzyme führt zu einer Zunahme oder Akkumulation von Ammoniak im Blut, wodurch die durch Ammoniak oder Ammoniak hervorgerufenen toxischen Wirkungen wie die hepatische Enzephalopathie erzeugt werden. Darüber hinaus kann ein Leberversagen den Harnstoffzyklus beeinflussen und eine Hyperammonämie verursachen..
Unter normalen Bedingungen ist die Geschwindigkeit der Ammoniakproduktion und -entfernung streng reguliert, so dass die Ammoniumspiegel sehr niedrig sind und unter den toxischen Bereichen liegen. Sehr geringe Mengen Ammoniak im Blut sind möglicherweise für das Gehirn toxisch.
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Die Symptome im Zusammenhang mit Hyperammonämie sind Erbrechen, Durchfall, allgemeines Unwohlsein, Weigerung, Protein zu konsumieren, Appetitlosigkeit (Anorexie), Schläfrigkeit, Lethargie, Sprachstörungen, Stimmungsschwankungen, intermittierende Ataxie, geistige Behinderung und in akuten Fällen schweres Koma und Tod.
Diese Symptomatik ist unabhängig vom Ursprung der Hyperammonämie. Neugeborene mit diesen Problemen angeborenen Ursprungs können bei der Geburt normal sein, aber die Symptome treten einige Tage nach der Einnahme von proteinreichen Nahrungsmitteln (Muttermilch) auf..
Neugeborene wollen nicht essen, sich übergeben, haben Tachypnoe und Lethargie, die schnell zu einem tiefen Koma führt. Bei älteren Kindern manifestiert sich eine akute Hyperammonämie mit Erbrechen, Anorexie und neurologischen Störungen wie Reizbarkeit, Unruhe, geistiger Verwirrung und Ataxie..
Diese klinischen Manifestationen können sich mit Perioden der Lethargie und Schläfrigkeit abwechseln, bis sie ins Koma übergehen und, wenn sie nicht behandelt werden, Anfälle und Tod verursachen..
Die Ursachen für eine Hyperammonämie sind auf ein Versagen des Harnstoffstoffwechsels zurückzuführen. Daher muss der Harnstoffzyklus bekannt sein, um die pathophysiologischen Mechanismen zu verstehen, die eine Hyperammonämie erzeugen.
Der Harnstoffzyklus erfordert die sequentielle Aktivierung einer Reihe von Enzymen. An diesem Prozess sind fünf Enzyme beteiligt: Carbomoylphosphat-Synthetase, Ornithin-Transcarbamoylase, Argininosuccinat-Synthetase, Argininosynthetase und Arginase..
Die Initiierung der Harnstoffsynthese erfordert Ammoniak (NH3), Kohlendioxid (CO2), das durch Bicarbonat und ATP (Adenosintriphosphat) bereitgestellt wird..
Der Ursprung von Ammoniak beruht auf dem Stickstoff von Aminosäuren, die durch Transaminierung und oxidative Desaminierung abgebaut werden. Die ersten beiden Reaktionen der Harnstoffsynthese treten in den Mitochondrien von Leberzellen auf, die anderen drei im Zytoplasma.
-CO2 + NH3 + ATP + N-Acetylglutamat bildet durch Einwirkung des Enzyms Carbamoylphosphatsynthetase Carbamoylphosphat
-Carbamoylphosphat + L-Ornithin bildet durch Einwirkung des Enzyms Ornithin-Transcarbamylase L-Citrullin
-L-Citrullin im Zytoplasma bildet durch Einwirkung von Argininosuccinat-Synthetase und mit L-Aspartat als Substrat Argininosuccinat.
-Argininosuccinat setzt aufgrund der Wirkung der Argininosynthetase Fumarat frei und produziert L-Arginin.
-L-Arginin setzt zusammen mit einem Wassermolekül und durch die Wirkung von Arginase ein Harnstoffmolekül frei und produziert L-Ornithin, das verfügbar sein wird, um wieder in die zweite Reaktion des Zyklus innerhalb der Mitochondrien einzutreten.
Das Glutaminsynthetase ist ein Enzym, das Ammoniak in Form von bindet Glutamin. Da das Gewebe ständig Ammoniak produziert, wird es von der Leber schnell entfernt, wodurch es in Glutamat, dann in Glutamin und dann in Harnstoff umgewandelt wird..
Jedes Defizit in einem der am Harnstoffzyklus beteiligten Enzyme führt zu einer retrograden Akkumulation der fehlenden Reaktionssubstrate und einer daraus resultierenden Akkumulation von Ammoniak..
Darmbakterien produzieren auch Ammoniak, das in den Blutkreislauf und von dort in die Leber gelangt, wo es in den Harnstoffkreislauf gelangt..
Bei Patienten mit Leberzirrhose können sich im Portalsystem bestimmte Anastomosen bilden, die es einem Teil des Ammoniaks aus dem Verdauungssystem ermöglichen, direkt in den allgemeinen Kreislauf zu gelangen, ohne zuvor die Leber zu passieren. Dies ist neben der Insuffizienz eine der Ursachen für Hyperammonämie Leber.
Da die Harnstoffsynthese giftiges Ammoniak in Harnstoff umwandelt, führen Defekte in der Harnstoffsynthese zu Hyperammonämie und Ammoniakvergiftung. Diese Vergiftungen sind schwerwiegender, wenn der Defekt in den ersten beiden Schritten des Harnstoff-Stoffwechselzyklus auftritt..
Hyperammonämien werden entsprechend dem entsprechenden enzymatischen Versagen in verschiedene Typen eingeteilt. Diese Arten von Hyperammonämien werden als angeboren oder erblich bezeichnet. Darüber hinaus gibt es Hyperammonämien, die als "sekundär" eingestuft werden, wobei eine andere Pathologie den Harnstoffstoffwechsel verändern kann.
Die primären oder angeborenen sind:
- Tippe I: aufgrund eines Mangels an Cabamoylphosphatsynthetase I.
- Typ II: aufgrund eines Ornithin-Transcarbamoylase-Mangels. Es handelt sich um eine Erbkrankheit im Zusammenhang mit dem X-Chromosom, die von hohen Glutaminspiegeln in Blut, Liquor cerebrospinalis und Urin begleitet wird.
- Citrullinämie: eine rezessive Erbkrankheit aufgrund mangelnder Argininosuccinat-Synthetase-Aktivität.
- Argininosuccinic Azidurie: Es wird rezessiv vererbt und ist durch einen Anstieg von Argininosuccinat in Blut, Liquor cerebrospinalis und Urin gekennzeichnet. Es besteht ein Mangel an Argininosuccinase. Die Krankheit setzt nach zwei Jahren spät ein und führt in jungen Jahren zum Tod.
- Hyperargininämie: gekennzeichnet durch niedrige Erythrozyten-Argininase-Spiegel und Anreicherung von Arginin in Blut und Liquor cerebrospinalis.
Sekundäre Hyperammonämien sind hauptsächlich auf ein Leberversagen zurückzuführen, das den Harnstoffstoffwechsel verlangsamt oder verringert, sodass sich Ammoniak ansammelt und eine Hyperammonämie auftritt..
Akute Hyperammonämie muss schnell behandelt werden, um den Ammoniakspiegel zu senken und Hirnschäden zu verhindern. Kalorien, ausreichende Flüssigkeiten und minimale, aber ausreichende Mengen an Aminosäuren müssen bereitgestellt werden, um die Zerstörung endogener Proteine zu vermeiden..
Es wird intravenös mit Elektrolyten, Flüssigkeiten und Lipiden als Kalorienquellen und minimalen Mengen an vorzugsweise essentiellen Aminosäuren versehen. Durch eine leichte Verbesserung des Allgemeinzustands des Patienten kann die Fütterung mit der Magensonde verabreicht werden, insbesondere bei Säuglingen..
Da Ammoniak von der Niere nicht leicht eliminiert werden kann, besteht das Ziel der Behandlung darin, Verbindungen mit einer hohen renalen Clearance (Clearance) zu erzeugen. Zur Bildung dieser konjugierten Verbindungen, die von der Niere eliminiert werden, kann Natriumbenzoat oder Phenylacetat verabreicht werden..
In einigen Fällen fördert die Verwendung von Arginin die Bildung von Harnstoff, solange der Patient keinen Arginasemangel hat. Arginin ergänzt den Harnstoffkreislauf mit Ornithin und N-Acetylglutamat.
Die Patienten sollten daher eine Diät mit eingeschränkter Proteinaufnahme einhalten, die in kleinen Portionen bereitgestellt werden sollte..
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