Das SH2-Domäne ((Src Homologie 2) ist eine hochkonservierte Proteindomäne in der Evolution und in mehr als 100 verschiedenen Proteinen vorhanden, wobei das src-Onkoprotein am bekanntesten ist, das am Signaltransduktionsprozess innerhalb der Zelle beteiligt ist.
Die Funktion der Domäne ist die Bindung an phosphorylierte Tyrosinsequenzen auf Zielproteinen; Diese Vereinigung löst eine Reihe von Signalen aus, die die Expression von Genen regulieren. Diese Domäne wurde auch im Enzym Tyrosinphosphatase gefunden.
SH2-Domänen werden im Allgemeinen zusammen mit anderen Domänen gefunden, die mit Signalübertragungswegen assoziiert wurden. Eine der häufigsten Wechselwirkungen ist die Verbindung mit der SH2- und SH3-Domäne, die an der Regulierung der Wechselwirkung mit prolinreichen Sequenzen beteiligt zu sein scheint..
Proteine können eine einzelne SH2-Domäne oder mehrere enthalten, wie das GAP-Protein und die p85-Untereinheit von Phosphoinositol-3-Kinasen..
Die SH2-Domäne wurde von der Pharmaindustrie umfassend untersucht, um Medikamente zur Bekämpfung von Krankheiten wie Krebs, Allergien, Autoimmunerkrankungen, Asthma, AIDS und Osteoporose zu entwickeln..
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Die SH2-Domäne besteht aus etwa 100 Aminosäuren, die mit katalytischen Domänen verbunden sind. Das offensichtlichste Beispiel sind Tyrosinkinaseenzyme, die für die Katalyse des Transfers einer Phosphatgruppe von ATP auf Tyrosinaminosäurereste verantwortlich sind..
Darüber hinaus wurden SH2-Domänen in nicht katalytischen Domänen wie crk, grb2 / sem5 und nck beschrieben..
SH2-Domänen sind in höheren Eukaryoten vorhanden, und es wurde vermutet, dass sie auch in Hefen vorkommen. In Bezug auf Bakterien, in Escherichia coli Es wurde ein Modul gemeldet, das an SH2-Domänen erinnert.
Das src-Protein ist die erste entdeckte Tyrosinkinase, die bei Mutation wahrscheinlich an der Regulation der Kinaseaktivität und auch an der Förderung der Wechselwirkungen dieser Proteine mit anderen Komponenten in der Zelle beteiligt ist.
Nach der Entdeckung der Domänen im scr-Protein wurde die SH2-Domäne in einer signifikanten Anzahl stark variierender Proteine identifiziert, einschließlich Proteintyrosinkinasen und Transkriptionsfaktoren..
Die Struktur der SH2-Domäne wurde mithilfe von Techniken wie Röntgenbeugung, Kristallographie und NMR (Kernspinresonanz) entdeckt, wobei gemeinsame Muster in der Sekundärstruktur der untersuchten SH2-Domänen gefunden wurden..
Die SH2-Domäne weist fünf hochkonservierte Motive auf. Eine generische Domäne besteht aus Kern-β-Faltblättern mit kleinen benachbarten Teilen von antiparallelen β-Faltblättern, die von zwei α-Helixen flankiert werden..
Aminosäurereste auf einer Seite des Blattes und in der αA N-terminalen Region sind an der Koordination der Bindung von Peptiden beteiligt. Der Rest der Eigenschaften der Proteine ist jedoch unter den untersuchten Domänen sehr unterschiedlich..
Im terminalen Kohlenstoffanteil befindet sich an dritter Stelle ein Isoleucinrest, der auf der Oberfläche der SH2-Domäne eine hydrophobe Tasche bildet..
Ein wichtiges Merkmal ist die Existenz von zwei Regionen mit jeweils einer bestimmten Funktion. Der Bereich zwischen der ersten α-Helix und dem β-Faltblatt ist die Phosphotyrosin-Erkennungsstelle.
Ebenso bildet der Bereich zwischen dem β-Faltblatt und der α-Helix des terminalen Kohlenstoffs einen Bereich, der für die Wechselwirkung mit den terminalen Kohlenstoffresten von Phosphotyrosin verantwortlich ist.
Die Funktion der SH2-Domäne ist die Erkennung des Phosphorylierungszustands an den Tyrosinaminosäureresten. Dieses Phänomen ist bei der Signalübertragung von entscheidender Bedeutung, wenn ein außerhalb der Zelle befindliches Molekül von einem Rezeptor auf der Membran erkannt und innerhalb der Zelle verarbeitet wird..
Die Signalübertragung ist ein äußerst wichtiges regulatorisches Ereignis, bei dem die Zelle auf Änderungen in ihrer extrazellulären Umgebung reagiert. Dieser Prozess erfolgt dank der Übertragung externer Signale, die in bestimmten molekularen Botenstoffen enthalten sind, durch die Membran..
Die Tyrosinphosphorylierung führt zur sequentiellen Aktivierung von Protein-Protein-Wechselwirkungen, was zu einer Änderung der Genexpression oder einer veränderten Zellantwort führt.
Proteine, die SH2-Domänen enthalten, sind an Regulationswegen beteiligt, die mit essentiellen zellulären Prozessen zusammenhängen, wie z. B. der Umlagerung des Zytoskeletts, der Homöostase, Immunantworten und der Entwicklung..
Das Vorhandensein der SH2-Domäne wurde im primitiven einzelligen Organismus berichtet Monosiga brevicollis. Es wird angenommen, dass sich diese Domäne als invariante Signaleinheit mit dem Auftreten von Tyrosinphosphorylierung entwickelt hat..
Es wird spekuliert, dass die angestammte Anordnung der Domäne dazu diente, die Kinasen auf ihre Substrate zu lenken. Mit zunehmender Komplexität in Organismen erlangten die SH2-Domänen im Laufe der Evolution neue Funktionen, wie beispielsweise die allosterische Regulation der katalytischen Domäne von Kinasen..
Einige mutierte SH2-Domänen wurden als krankheitsverursachend identifiziert. Mutationen in der SH2-Domäne in SAP verursachen eine X-chromosomale lymphoproliferative Erkrankung, die zu einer starken Erhöhung der Empfindlichkeit gegenüber bestimmten Viren und damit zu einer unkontrollierten Proliferation von B-Zellen führt..
Die Proliferation tritt auf, weil die Mutation der SH2-Domänen Fehler in den Signalwegen zwischen B- und T-Zellen verursacht, was zu Virusinfektionen und unkontrolliertem B-Zell-Wachstum führt. Diese Krankheit weist eine hohe Sterblichkeitsrate auf.
In ähnlicher Weise sind Strebenmutationen in der SH2-Domäne der Bruton-Proteinkinase für einen Zustand verantwortlich, der als Agammaglobulinämie bezeichnet wird..
Dieser Zustand ist X-verknüpft, gekennzeichnet durch einen Mangel an B-Zellen und eine deutliche Abnahme der Immunglobulinspiegel..
Schließlich sind Mutationen in der N-terminalen Region der SH2-Domäne im Protein Tyrosinphosphatase 2 die Ursache des Noonan-Syndroms..
Diese Pathologie ist hauptsächlich durch Herzerkrankungen, Kleinwuchs aufgrund eines langsameren Wachstums sowie Gesichts- und Skelettanomalien gekennzeichnet. Darüber hinaus kann die Erkrankung in einem Viertel der untersuchten Fälle zu einer geistigen und psychomotorischen Behinderung führen..
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