Das Canavan-Krankheit Es ist eine seltene genetische Erkrankung, die auftritt, weil Nervenzellen im Gehirn beschädigt sind und nicht miteinander kommunizieren können. Diese Krankheit ist in jeder Gesellschaft und ethnischen Gruppe vorhanden, obwohl sie in der aschkenasischen jüdischen Bevölkerung und ihren Nachkommen, in der 1 von 6.400 bis 13.000 Menschen betroffen ist, viel häufiger auftritt. Die globale Prävalenz ist unbekannt.
Diese Krankheit gehört zur Gruppe der Leukodystrophien. Diese Kategorie umfasst alle genetischen Störungen, bei denen die Myelinscheide, die die Axone von Neuronen umgibt, beschädigt ist und daher keine gute Kommunikation zwischen Neuronen besteht.
Die häufigste und gleichzeitig schwerwiegendste Form dieser Krankheit ist das Neugeborene oder das Kindliche. Diese Form der Canavan-Krankheit betrifft Neugeborene oder deren erste Lebensjahre..
Kinder, die an dieser Krankheit leiden, haben in den ersten Lebensmonaten keine Probleme, aber diese beginnen zwischen 3 und 5 Monaten zu blühen. Die Hauptsymptome sind auf das Entwicklungsdefizit zurückzuführen, bei dem Kinder motorische Probleme haben, die sie daran hindern, sich umzudrehen, den Kopf zu drehen oder ohne Unterstützung zu sitzen.
Andere häufige Symptome sind Muskelschwäche (Hypotonie), abnorme Kopfentwicklung (Makrozephalie) und Reizbarkeit. In geringerem Maße können sie auch Probleme mit dem Essen, Anfällen und Schlafstörungen haben..
Eine andere weniger verbreitete Form ist die Canavan-Krankheit, die in der mittleren Kindheit oder Jugend beginnt. Kinder und Jugendliche mit dieser Krankheit haben Probleme mit der Sprachentwicklung und den motorischen Fähigkeiten, aber diese Probleme sind oft so mild, dass sie nicht als Symptome der Canavan-Krankheit identifiziert werden..
Die Lebenserwartung von Menschen mit Canavan-Krankheit ist sehr heterogen und variiert insbesondere je nach Zeitpunkt des Ausbruchs der Krankheit.
Kinder, die an der Neugeborenen- oder Kinderform leiden, leben normalerweise nur wenige Jahre, obwohl einige die Pubertät erreichen und nur sehr wenige bis zum Erwachsenenalter. Während diejenigen, die an der jugendlichen Form leiden, eine normale Lebenserwartung haben.
Artikelverzeichnis
Es gibt zwei gut differenzierte Formen der Canavan-Krankheit: die des Neugeborenen- oder Säuglingsbeginns und die des Beginns in der mittleren Kindheit oder Jugend..
Die Symptome einer Canavan-Krankheit bei Neugeborenen oder im Kindesalter sind sehr schwerwiegend und treten normalerweise erst im Alter von 3 bis 50 Monaten auf. Dazu gehören Makrozephalie, Verlust der motorischen Kontrolle des Kopfes und Entwicklungsdefizite. Entwicklungsdefizite werden mit zunehmendem Alter des Kindes deutlicher.
Die schwerwiegendsten Symptome sind motorische Probleme, da Kinder ohne Unterstützung, Gehen oder Sprechen nicht sitzen oder aufstehen können. Wenn sie älter werden, kann Hypotonie zu Spastik führen.
Obwohl sie all diese motorischen Probleme haben, können sie lernen, sozial zu interagieren, zu lächeln, auf Objekte zu zeigen ...
Einige Kinder leiden auch an einer Optikusatrophie, die Sehprobleme verursacht, obwohl sie Objekte immer noch visuell identifizieren können.
Wenn die Symptome zunehmen, verschlimmern sie sich und verursachen Schlafstörungen, Krampfanfälle und Probleme beim Füttern. Das Kind wird völlig abhängig und braucht Hilfe, um eine Aufgabe auszuführen.
Die Lebenserwartung dieser Kinder ist recht kurz, die meisten sterben in wenigen Jahren, obwohl einige bis zur Pubertät oder im Erwachsenenalter leben.
Die Canavan-Krankheit mit Beginn in der mittleren Kindheit oder Jugend ist milder als die vorherige. Zu den Symptomen gehören einige Schwierigkeiten bei der verbalen und motorischen Entwicklung.
Obwohl sie normalerweise so mild sind, dass sie nicht als Symptome der Canavan-Krankheit identifiziert werden, wird diese Krankheit normalerweise nach einer Urinanalyse diagnostiziert, da einer der Marker die hohe Konzentration von N-Acetylasparaginsäure (NAA im Urin) ist.
Diese Krankheit wird durch eine Mutation in einem Gen namens ASPA verursacht. Dieses Gen steuert das Enzym Aspartoacylase, das für den Abbau von NAA-Molekülen verantwortlich ist..
Die Mutation des ASPA-Gens führt dazu, dass Aspartoacylase seine Wirksamkeit verringert, so dass nicht genügend NAA-Moleküle abgebaut werden und eine hohe Konzentration dieser Substanz vorliegt. Je früher diese Mutation auftritt, desto schlimmer sind die Auswirkungen.
Obwohl die Funktionsweise von NAA-Molekülen nicht sehr gut verstanden ist, scheint es, dass sie am Transport von Wassermolekülen durch Neuronen beteiligt sind und der Überschuss dieser Substanz die Bildung von neuem Myelin verhindert und das vorhandene zerstört. Dies führt dazu, dass die Verbindungen zwischen Neuronen nicht richtig funktionieren und das Gehirn sich nicht normal entwickeln kann..
Darüber hinaus kann diese Krankheit autosomal-rezessiv vererbt werden. Wenn also jedes Mitglied des Paares Träger der pathogenen Variante des ASPA-Gens ist und sich für ein Kind entscheidet, ist es wahrscheinlich, dass es:
Es ist sehr wichtig, dass Personen, die zur Risikopopulation gehören, in diesem Fall die Nachkommen aschkenasischer Juden, einer genetischen Analyse unterzogen werden, um zu überprüfen, ob sie das ASPA-Gen tragen, bevor sie ein Kind bekommen..
Die Behandlung hängt von der Form der Krankheit und den Symptomen ab, die jeder Einzelne zeigt..
Derzeit gibt es keine Heilung für die Canavan-Krankheit. Daher konzentrieren sich die verfügbaren Therapien auf die Verbesserung der Lebensqualität des Patienten, indem sie Infektionen unterstützen, nähren und mit Feuchtigkeit versorgen sowie Infektionen vorbeugen und behandeln.
Es wird empfohlen, dass Kinder eine physiotherapeutische Behandlung erhalten, um ihre Körperhaltung und Motorik zu verbessern, Kontrakturen und Muskelprobleme wie Druckgeschwüre zu vermeiden und zu behandeln. Sie können auch an therapeutischen und pädagogischen Programmen teilnehmen, um ihre Kommunikationsfähigkeiten zu verbessern..
Die medikamentöse Behandlung umfasst Antiepileptika (AEDs), wenn das Kind Anfälle hat, Acetazolamid (Markenname Diamox)®) zur Verringerung des Hirndrucks und der Injektionen von Botulinumtoxin (Botox®) um Spastik zu behandeln, falls vorhanden.
Es ist notwendig, alle 6 Monate eine Nachuntersuchung durchzuführen, um zu überprüfen, in welchem Zustand sich das Kind befindet und wie sich seine Entwicklung entwickelt.
Menschen, die an dieser Form der Krankheit leiden, haben viel mildere Symptome, so dass sie normalerweise nur Therapien benötigen, um ihre Sprache oder spezielle Bildungsprogramme zu verbessern. Sie brauchen keine Medikamente.
Eine jährliche Überwachung des Zustands des Kindes wird empfohlen.
Die Wirksamkeit anderer Therapien wird derzeit sowohl am Menschen als auch am Tiermodell untersucht..
Die Wirksamkeit einer genetischen Transplantation auf das Gehirn von Kindern mit Canavan-Krankheit wird unter Verwendung eines nicht-viralen Vektors untersucht.
Die ersten Ergebnisse zeigen, dass diese Art der Transplantation von Kindern gut vertragen wird und einige biochemische, radiologische und metabolische Veränderungen verursacht. Sie ist jedoch nicht zur Heilung der Krankheit geeignet, sodass noch Tests durchgeführt werden (Leone et al. 2000, Janson et al bis 2002).
McPhee et al. (2006) führen eine Studie durch, in der das gesunde ASPA-Gen unter Verwendung von AAV2 als Vektor an verschiedene Stellen im Körper von Kindern transplantiert wird. An einem der Tests, an denen 10 freiwillige Kinder teilnahmen. Bei 3 von ihnen wirkte die Transplantation und neutralisierte ihre Antikörper, aber keines der Kinder verbesserte sich.
Lithiumcitrat kann die NAA-Konzentration im Gehirn senken, weshalb Assadi et al. (2010) beschlossen, ein Experiment durchzuführen, bei dem 6 Personen mit Canavan-Krankheit 60 Tage lang Lithiumcitrat verabreicht wurden.
NAA-Konzentrationsniveaus in den Basalganglien und der weißen Substanz des Frontallappens wurden gefunden, obwohl keine klinischen Verbesserungen gefunden wurden.
Der Mangel an Aspartoacylase-Enzymen führt zu niedrigen Acetatspiegeln im Gehirn. Daher beschlossen Mahavarao und sein Team (2009), zwei Patienten mit Morbus Canaval Glyceroltriacetat zu verabreichen, um ihre Acetatspiegel zu erhöhen und festzustellen, ob dies auch die Aspartoacylase-Spiegel erhöht.
Die Verbindung wurde von den Patienten gut vertragen, obwohl keine klinischen Verbesserungen gefunden wurden. Sie führen derzeit Tests durch, bei denen eine höhere Menge Glyceroltriacetat verabreicht wird.
Eine Möglichkeit, Tiermodelle zu erstellen, die eine Krankheit darstellen, besteht darin, Tiere zu erstellen schlagen. Diese Tiere, normalerweise Mäuse, sind genetisch verändert, um das bei der Krankheit veränderte Gen zu entfernen oder zu verändern. In diesem Fall ist das modifizierte Gen das ASPA-Gen..
Tiermodelle werden verwendet, um die Krankheit besser zu verstehen, ihr biologisches Korrelat zu untersuchen und die Wirksamkeit neuer Behandlungen zu überprüfen.
Matalon et al. (2003) verwendeten Mäuse schlagen um die Wirksamkeit einer Gentherapie mit AAV2 als Vektor zu testen. Sie fanden heraus, dass es Verbesserungen in den Myelinscheiden gegeben hatte, aber nur in einigen Teilen, nicht im gesamten Gehirn.
Surendrans Team testete in Zusammenarbeit mit der Genzyme Corporation (2004) eine Stammzelltransplantation. Sie fanden heraus, dass neue Oligodendrozyten produziert worden waren, aber nicht genug, um alle Myelinscheiden wiederherzustellen..
Ein anderes Team testete eine Therapie, die darin bestand, die fehlerhaften Asparthoacyclase-Enzyme durch neue zu ersetzen, die in das Peritoneum der Mäuse injiziert wurden. schlagen.
Die kurzfristigen Ergebnisse zeigten, dass die Enzyme die Blut-Hirn-Schranke passieren konnten (um ihr Ziel zu erreichen) und die NAA-Spiegel im Gehirn signifikant senken konnten. Obwohl diese Ergebnisse vielversprechend sind, ist eine Längsschnittstudie erforderlich, um die Langzeiteffekte zu überprüfen (Zano et al., 2011)..
Die ersten Anzeichen, die Ärzte darauf aufmerksam machen, dass etwas nicht stimmt, sind die körperlichen, insbesondere Hypotonie und Makrozephalie.
Wenn diese Anzeichen beobachtet werden, wird normalerweise eine Neurouimaging-Studie am Kind durchgeführt, um Anzeichen von Leukodystrophie, wie z. B. eine geringere Dichte der weißen Substanz, festzustellen. Es ist zu beachten, dass dieser Test bei Kindern mit Canavan-Krankheit, die in der mittleren Kindheit oder Jugend beginnt, weniger wirksam ist..
Sobald nachgewiesen wurde, dass das Kind an einer Leukodystrophie leidet, werden spezifischere Tests durchgeführt, um andere Krankheiten auszuschließen. Dazu gehören:
Der letzte Schritt zur Bestätigung der Krankheit wäre die Durchführung einer genetischen Studie wie folgt:
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