Das Dystrophin ist ein Stab oder ein stabförmiges Protein, das mit der Membran von Skelett-, glatten und Herzmuskelzellen assoziiert ist und auch in Nervenzellen und anderen Organen des menschlichen Körpers vorhanden ist.
Es hat ähnliche Funktionen wie andere Zytoskelettproteine und wirkt sich vermutlich hauptsächlich auf die Stabilität der Muskelfasermembran und die Bindung der extrazellulären Basalmembran an das intrazelluläre Zytoskelett aus..
Es ist auf dem X-Chromosom in einem der größten für den Menschen beschriebenen Gene kodiert, von denen einige Mutationen an Pathologien im Zusammenhang mit den Geschlechtschromosomen wie der Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) beteiligt sind..
Diese Pathologie ist die zweithäufigste Erbkrankheit der Welt. Es betrifft einen von 3.500 Männern und wird im Alter zwischen 3 und 5 Jahren als beschleunigter Muskelschwund sichtbar, der die Lebensdauer auf nicht mehr als 20 Jahre verkürzen kann.
Das Dystrophin-Gen wurde 1986 zum ersten Mal isoliert und mittels Positionsklonierung charakterisiert, was einen großen Fortschritt für die damalige Molekulargenetik bedeutete..
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Dystrophin ist ein sehr vielfältiges Protein, das mit der Plasmamembran von Muskelzellen (Sarkolemma) und mit der anderer Zellen in verschiedenen Körpersystemen assoziiert ist.
Seine Vielfalt beruht auf den Prozessen, die mit der Regulation der Expression des Gens zusammenhängen, das es codiert, eines der größten für den Menschen beschriebenen Gene. Dies liegt daran, dass es mehr als 2,5 Millionen Basenpaare hat, die etwa 0,1% des Genoms ausmachen..
Dieses Gen wird überwiegend in Skelett- und Herzmuskelzellen sowie im Gehirn exprimiert, wenn auch in viel geringerem Maße. Es besteht zu ungefähr 99% aus Introns und die codierende Region ist nur in 86 Exons vertreten.
Es werden drei verschiedene Isoformen dieses Proteins erkannt, die aus der Translation von Botenstoffen stammen, die von drei verschiedenen Promotoren transkribiert werden: eine, die nur in kortikalen und hippocampalen Neuronen gefunden wird, eine andere in Purkinje-Zellen (auch im Gehirn) und letztere in Muskeln Zellen (Skelett und Herz).
Da das Dystrophin-Gen von verschiedenen internen Promotoren "gelesen" werden kann, gibt es verschiedene Isoformen dieses Proteins, die natürlich unterschiedliche Größen haben. Auf dieser Grundlage wird nachstehend die Struktur der "vollständigen" und "kurzen" Isoformen beschrieben..
Die "ganzen" Isoformen von Dystrophin sind stabförmige Proteine, die vier essentielle Domänen (N-terminale, zentrale Domäne, cysteinreiche Domäne und C-terminale Domäne) besitzen, die zusammen etwas mehr als 420 kDa wiegen und ungefähr 3.685 Aminosäurereste sind.
Die N-terminale Domäne ähnelt α-Actinin (einem Actin-bindenden Protein) und kann je nach Isoform zwischen 232 und 240 Aminosäuren liegen. Die Kern- oder Stabdomäne besteht aus 25 spektrinartigen dreifach helikalen Wiederholungen und weist etwa 3.000 Aminosäurereste auf.
Die C-terminale Region der zentralen Domäne, die aus einer Domäne besteht, die reich an Cystein-Wiederholungen ist, weist etwa 280 Reste auf und ist dem in Proteinen wie Calmodulin, α-Actinin und β. -Spektrin. Die C-terminale Domäne des Proteins besteht aus 420 Aminosäuren.
Da das Dystrophin-Gen mindestens vier interne Promotoren aufweist, kann es Proteine mit unterschiedlichen Längen geben, die sich aufgrund des Fehlens einer ihrer Domänen voneinander unterscheiden..
Jeder der internen Promotoren hat ein einzigartiges erstes Exon, das in die Exons 30, 45, 56 und 63 unterteilt ist und Produkte von 260 kDa (Dp260), 140 kDa (Dp140), 116 kDa (Dp116) und 71 kDa (Dp71) erzeugt. die in verschiedenen Regionen des Körpers ausgedrückt werden.
Dp260 wird in der Netzhaut exprimiert und existiert neben „vollen“ Gehirn- und Muskelformen. Dp140 kommt im Gehirn, in der Netzhaut und in den Nieren vor, während Dp116 nur in peripheren Nerven von Erwachsenen und Dp71 in den meisten nichtmuskulären Geweben vorkommt.
Laut verschiedenen Autoren hat Dystrophin verschiedene Funktionen, die nicht nur seine Beteiligung als Zytoskelettprotein beinhalten.
Die Hauptfunktion von Dystrophin als Molekül, das mit der Membran von Nerven- und Muskelzellen assoziiert ist, besteht darin, mit mindestens sechs verschiedenen integralen Membranproteinen zu interagieren, mit denen es unter Bildung von Dystrophin-Glykoprotein-Komplexen bindet..
Die Bildung dieses Komplexes erzeugt eine „Brücke“ durch die Membran der Muskelzellen oder das Sarkolemma und verbindet die Basallamina der extrazellulären Matrix „flexibel“ mit dem inneren Zytoskelett.
Der Dystrophin-Glykoprotein-Komplex wirkt bei der Stabilisierung der Membran und beim Schutz der Muskelfasern vor Nekrose oder Schäden durch über lange Zeiträume induzierte Kontraktion, was durch umgekehrte Genetik nachgewiesen wurde..
Diese "Stabilisierung" wird oft als analog zu dem angesehen, was ein ähnliches Protein, das als Spectrin bekannt ist, Zellen wie Erythrozyten liefert, die im Blut zirkulieren, wenn sie durch enge Kapillaren gelangen..
Dystrophin oder vielmehr der Proteinkomplex, den es mit den Glykoproteinen in der Membran bildet, hat nicht nur strukturelle Funktionen, sondern es wurde auch darauf hingewiesen, dass es einige Funktionen bei der Signalübertragung und Kommunikation von Zellen haben kann.
Seine Lage legt nahe, dass es an der Übertragung der Spannung von Aktinfilamenten in den Sarkomeren der Muskelfasern durch die Plasmamembran auf die extrazelluläre Matrix beteiligt sein könnte, da dies physikalisch mit diesen Filamenten und mit dem extrazellulären Raum verbunden ist..
Hinweise auf andere Funktionen bei der Signaltransduktion sind aus einigen Studien hervorgegangen, die mit Mutanten für das Dystrophin-Gen durchgeführt wurden, bei denen Defekte in den Signalkaskaden beobachtet wurden, die mit programmiertem Zelltod oder Zellabwehr zu tun haben..
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